甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是目前全球销售额最大的杀菌剂类别,自从2014年,甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂以37.43亿美元的销售额超越了三唑类杀菌剂后,为全球使用量最大的杀菌剂。近年来,在全球前十五大杀菌剂中,甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂中的嘧菌酯、吡唑醚菌酯和啶氧菌酯始终位列其中。
2016年,该类产品占据了全球杀菌剂市场1/5以上的份额,在目前上市的十多个甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂中,前六大产品2016年的销售总额占据了97.0%以上的份额,为最主要产品。
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发现过程
1996年巴斯夫开发了第1个甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂醚菌酯(kresoxim methyl),随后1997年捷利康公司(现先正达)开发嘧菌酯(azoxystrobin)。并迅速占领市场。相较于传统杀菌剂,氨基甲酸酯类杀菌剂优势明显：适用作物更多,防治谱更广,高效,用量低,适合与其他产品复配等；而且大多数产品拥有作物健康作用,可增绿,延缓衰老,使作物籽粒饱满,从而实现增产。
2000年,一些类似物进入市场,著名的药剂是诺华公司开发的肟菌酯(trifloxystrobin)。但不久因诺华与捷利康合并成立先正达,基于反垄断的需要,肟菌酯被剥离给拜耳。先正达公司授权杜邦公司开发啶氧菌酯和杀虫剂氯虫苯甲酰胺混剂。2002年,巴斯夫公司开发吡唑醚菌酯(pyraclostrobin),代号BAS。2004年巴斯夫公司又推出醚菌胺(dimoxystrobin),拜耳公司推出氟嘧菌酯(fluoxastrobin),均用于谷物。2007年巴斯夫公司推出的肟醚菌胺(orysastrobin)。住友化学2016年上市的mandestrobin是最近上市的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。
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作用机理
甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是基于天然抗生素strobilurin A为先导化合物开发的新型杀菌剂,是能量生成抑制剂。甲氧基丙烯酸酯衍生(以下简称：Strobilurins)类农药源于对嗜球果伞素和小奥德蘑素等天然产物的研究。这些天然产物具有相同的反式β-甲氧基丙烯酸酯结构。
它的作用机理是通过与病原菌细胞线粒体中cytb和C1复合体Oo部位的结合而抑制线粒体的电子传递,从而阻断细胞色素与细胞色素之间的电子传递(阻断的氧化),进而抑制线粒体呼吸作用,使得线粒体无法并供给细胞正常代谢所需能量(ATP)。由于缺少能量供应,病菌孢子的萌发、菌丝的生长以及芽孢的形成都会受到抑制,最终导致病菌细胞死亡从而达到杀灭病菌的目的。研究表明,甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂Q0位点的结合是可逆的。
甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂具有广谱性及较高的杀菌活性,对14一脱甲基化酶抑制剂、苯基酰胺类、二甲酰亚胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效,并对环境安全。
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对环境的影响
甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂对作物的选择性是来自作物体内酶的脱酯化作用,由于酶的脱酯化使其毒力丧失 。因此,药剂不会到达动、植物的线粒体,不会影响植物、昆虫、哺乳动物的电子传递,故对动植物安全。另外这类杀菌剂的毒性也很低,没有致癌和致突变作用。甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂对环境也有很好的相容性。如嘧菌酯在光照和微生物作用下,于土壤中易降解。田间条件下,在土壤中的半衰期为 7～2d。光解和微生物降解的产物也易在土壤中降解,在土壤中的流动性很差,且易被快速降解,所以对地下水安全。没有挥发性,不易污染大气。
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作用靶标
氨基甲酸酯类杀菌剂几乎对所有真菌(卵菌纲、藻菌纲、子囊菌纲和半知菌纲)病害,如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性,并且能有效地防治对其他杀菌剂产生抗性的病原菌系列。
甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂除了能直接防治病害外,也能诱导许多作物的生理变化,尤其对禾谷类。在农业上,甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂能提高产量,延缓植物衰老。其植物生长调解的主要原理是降低乙烯含量,提高植物硝化还原酶活性。降低乙烯含量,在生长中前期使用,可起到避免叶片早衰的作用。
嘧菌酯
嘧菌酯(AZXYSTROBIN)化学名为 E) -2-［2-［6-( 2-氰基苯氧基) 嘧啶-4-氧基］苯基］- 3-甲氧基丙烯酸甲酯,是先正达公司(原捷利康公司)于1981年开发的第1个甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。其专利期与2011年届满。
合成工艺：
1.以邻羟基苯乙酸为起始原料,经内酯化、甲氧亚甲基化、２次缩合反应以及消除反应合成得到嘧菌酯原药。此方法为大多数企业的工业合成方法：
其中关键中间体(E)-２-(２-(６-氯嘧啶-４-基氧)苯基)-３-甲氧基丙烯酸甲酯的合成,条件比较苛刻,需要高温、高真空,合成难度大,对反应收率报道的距较大。另一方面,该工艺过程反应时间长,需要40h以上,且３-(甲氧基甲烯基)-２-(３Ｈ)-苯并呋喃酮与甲醇钠、４,６-二氯嘧啶反应过程中不可避免地生成副产物氯甲氧基嘧啶。
2.以邻羟基苯乙酸甲酯为起始原料,与邻羟基苯甲腈和４,６-二氯嘧啶耦合生成２-(-(６-(２-氰基苯氧基)嘧啶-４-基氧)苯基)乙酸甲酯,然后在路易斯酸作用下进行甲酰化,硫酸二甲酯或卤甲烷引入甲氧基得到产品嘧菌酯。
该工艺主要是为了避开先正达的专利,在国内申请的专利商主要有辛根塔有限公司和北京颖新泰康科技有限公司。辛根塔有限公司的方法是用 4, 6-二氯嘧啶依次与邻氰基苯酚和邻羟基苯乙酸甲酯缩合得到关键中间体,再用丁基锂等强碱烷基化制备嘧菌酯。北京颖新泰康的方法是将关键中间体用四氯化钛催化和原甲酸三甲酯或者甲酸甲酯甲酰化,再醚化引入甲氧烯基得到嘧菌酯。路线二虽然很好地避开了先正达的专利,但采用了易燃易爆的丁基或者不稳定的四氯化钛,不适合大规模工业生产。另外河北威远生化、泰州百力化学、重庆紫光化工等也都发展了各具特色的嘧菌酯及其中间体的合成方法。
关键中间体： 邻羟基苯乙酸&邻羟基苯乙酸甲酯
吡唑醚菌酯
吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)又名唑菌胺酯,由德国巴斯夫公司2001年首先在德国、英国、法国上市。其化学名称：N-[2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧甲基]苯基](N-甲氧基)氨基甲酸甲酯。
其化学结构式如下：
吡唑醚菌酯是德国巴斯夫公司于 1993 年开发的一种广谱甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂, 具有杀菌谱广、活性高、持效期长、毒性低、对非靶标生物安全等特点。其上市之初,重要卖点之一是第一个具有植物健康作用的的产品。吡唑醚菌酯和其他甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂类似,是广谱的保护性杀菌剂,另外还可以促进植物对氮的吸收。
合成工艺：
先将邻硝基甲苯还原成邻甲基苯基羟胺(5),再与氯甲酸甲酯、硫酸二甲酯经N-羧基化、O-甲基化反应得到N-甲氧基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯(7),然后进行苯环侧链溴化得中间体(8),最后与1-(4-氯苯基)-3-羟基吡唑醚化得到吡唑醚菌酯。
关键中间体： 邻硝基甲苯
肟菌酯
肟菌酯(trifloxystrobin)是1998年由汽巴-嘉基公司(现属先正达公司)开发的甲氧丙烯酸酯类杀菌剂,根据协议2000年以后由拜耳公司进行全球开发。其杀菌谱广,杀菌活性 高,耐雨水冲刷,用于谷物、大豆、玉米、水稻、油菜、棉花、甜菜等众多作物,防治子囊菌、半知菌、担子菌、卵菌纲病害,对大豆亚洲锈病防效卓越。
中文别名：肟草酯;(2Z)-2-甲氧基亚氨基-2-[2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]亚乙基氨基]氧甲基]苯基]乙酸甲酯；三氟敏；肟草酯；肟菌脂； 三氟敏；CAS号：RN 141517-21-7
结构式：
合成工艺：
关键中间体2-卤代甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯合成方法多种。主流方法是以邻羟甲基苯甲酸内酯为起始原料,经开环、 氰基化等4步反应得到体2-卤代甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯。
通过2-卤代甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯与间三氟甲基苯乙酮肟缩合。该路线适合工业化生产。
关键中间体： 邻羟甲基苯甲酸内酯, 2-卤代甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯