天然产物的结构优化是安全、高效绿色新农药创制的重要手段,对延缓抗性发展,保障粮食安全具有重要意义。中国农业大学理学院农药学学科长期秉承环境友好型绿色农药的创制和应用理念。张建军教授课题组致力于围绕“糖”为中心,开展独具特色的含糖绿色农药的创制研究,尤其是在昆虫几丁质代谢途径糖酶靶向农药分子设计、阿维菌素及多杀菌素等糖基天然产物的衍生合成、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐绿色生产工艺的研发领域开展了系列创新性研究。

近日,张建军教授团队在糖基天然产物阿维菌素B2a的结构优化方面取得新进展,在中科院一区期刊Journal of Agricultural and Food Chemistry上发表题为High Value Utilization of an Avermectin Fermentation Byproduct: Novel B2a Derivatives as Pesticide Candidates的研究成果,该工作通过对阿维菌素发酵副产物B2a的结构改造,发现了高效、广谱、安全并具有完全自主知识产权的候选杀虫剂活性分子--烯基甲维盐。这一原创性发现有望减少由阿维菌素发酵产生的副产物B2a带来的资源浪费问题,有效降低阿维菌素的发酵成本,并为我国绿色农药的创制添加重要的新品种。

阿维菌素是由灰色链霉菌(Streptomyces avermitilis)发酵产生的一组糖基大环内酯化合物,包括B1a、B1b、B2a等8个成分,其中B1a、B1b具有优异的杀虫、杀螨以及杀寄生虫活性,对B1a糖环进行结构修饰得到的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(甲维盐)对鳞翅目害虫活性比母体提高了3个数量级。目前阿维菌素B1a和甲维盐均是我国市场上主流的杀虫剂品种。而B2a作为阿维菌素主要发酵副产物,占发酵产物总重30%,但其杀虫活性很低造成巨大资源浪费,成为长期以来我国农药行业备受关注的难题。深入挖掘B2a的利用价值变废为宝,对节约资源、降低成本、促进行业可持续发展具有重要意义。

本研究以B2a为原料,拟通过23-OH消除将B2a转化为B1a,但在反应结束后意外获得一个全新产物,结构解析研究表明,该化合物为B1a的异构体。随后以该全新异构体为原料,针对糖基开展系统结构修饰,衍生合成得到了多个含有氨基、甲氨基等官能团的系列衍生物。对其中典型目标产物烯基甲氨基阿维菌素B2a苯甲酸盐(烯基甲维盐)进行结晶条件深入探索,成功培养获得其单晶结构。根据单晶解析可知该系列化合物具有全新骨架结构,目前该研究已经获得中国发明专利授权(专利号：ZL 2020 1 0122821.8),国际发明专利(PCT/CN2021/070074)正在申报中。

生物活性测试结果表明,羟基去除后获得的所有化合物杀虫活性均比B1a有大幅度提高,其中以烯基甲维盐活性最为优异,该化合物表现为对小菜蛾、甜菜夜蛾、蚕豆芽、黏虫、朱砂叶螨、根结线虫等试虫活性均与甲维盐相当或甚至优于甲维盐,尤其对甲维盐产生抗性害虫有很好的防效。特别是番茄盆栽线虫活性研究表明,烯基甲维盐在2.5 mg/L浓度下对根结线虫的防治效果为100%,且处理过的番茄根部根结全部消失；进一步田间药效实验发现在较低剂量下,烯基甲维盐对丝瓜、甜瓜的根结线虫均有良好防效,且对丝瓜、甜瓜植株无药害影响。烯基甲维盐急性毒性研究结果表明,其急性经口、经皮为低毒,大鼠吸入实验为微毒,无皮肤刺激和致敏反应。

中国农业大学教授张建军为本文通讯作者,在读博士生许庆博为本文第一作者。本研究生物活性测定得到山东省农科院郭文秀老师课题组、南通泰禾化工股份有限公司、沈阳中化农药化工研发有限公司等兄弟单位的大力支持。本研究经费得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、内蒙古嘉宝仕生物科技股份有限公司等资助。